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神经病学术中心

伴有显著脑部症状的遗传性血管水肿最终导致长期残障

作者:Anetta Lasek-Bal,Michał Holecki,Gabriela Handzlik-Orlik,et al 来源:国际医学期刊 发布时间:2015-8-19

血管性水肿的临床特点为出现累及皮肤、胃肠道及包括脑在内其他器官的严重水肿。获得性及遗传性血管水肿(hereditary angioedema,HAE)具有多种表现形式。遗传性血管水肿的病理生理机制与C1酯酶抑制因子(C1 esterase inhibitor,C1 INH)缺失、并导致补体激活初期阶段调节异常有关。补体系统在全身性免疫防御及炎症过程中发挥了重要作用。C1酯酶抑制因子的缺失导致经典补体通路不受抑制的活化,并产生C2片段;C2片段可通过激活激肽释放酶-缓激肽通路而增强血管通透性。一旦补体分子过度活化,因其产物过量或清除不足,则可速度不一的出现症状,一般无明显诱因,但轻微创伤、妊娠及感染对其有一定影响。精神紧张也可导致病情加剧。我们报道一例有趣的病例,该例以神经系统症状为主要特点,遗传学证实C1酯酶抑制因子缺失导致大脑局部缺血及皮质、皮质下广泛萎缩,继而引起长期残障。

 

1.       病例报道

 

22岁,女性,5岁时首次发病,症状为上呼吸道感染诱发持续数日的腹痛及呕吐。3年后(即8岁时),轻伤后四肢出现了三次不对称性皮下水肿,持续2-3天。数月后,一次上呼吸道感染期间,患者突发意识丧失伴左下肢单侧局部痉挛。当时入院体检仅见第6对颅神经的左侧出现麻痹。脑脊液检查见细胞数增多至4/3rds,蛋白水平正常。头部磁共振检查,右侧大脑中动脉全程可见(T2相)大范围高信号区,水肿经胼胝体后部累及左侧大脑半球。10天后复查,上述改变消退(图1a、1b)。风湿病、胶原性疾病、寄生虫、螺旋体、普鲁氏菌、结核及病毒检测均阴性。血清C1酯酶抑制因子浓度低至0.06g/L(正常值0.15-0.35g/L),补体C4浓度低,测定结果为<4.5mg/dL(正常值10-40mg/dL)。患者父母声称其血清C1酯酶抑制因子浓度均低;患者父亲的补体C3及C4水平低。初诊为遗传性血管水肿。住院期间,应用类固醇激素后症状全部缓解。三月后,患者再次出现腹部疼痛性痉挛,伴呕吐、头晕、眩晕。再次入院,可见小脑综合征。头部磁共振检查可见此前的异常已经消退,小脑部位出现一处新发病灶。后续一个月期间,患者出现癫痫大发作后继之左侧锥体系一过性轻偏瘫;头部磁共振见右侧大脑半球水肿。患者9岁时,再次上呼吸道感染期间出现了腹痛、呕吐、腹泻及左足水肿。(染色体11q12-q13.1区域)C1 INH基因中存在SERPING1缺失证实了遗传性血管水肿的诊断。

图1.(a)右侧大脑磁共振中的高信号改变。(b)10天后,头部磁共振-右侧大脑高信号改变消退。

 

病情急性发作期间,应用C1抑制剂(Berinert),剂量为20IU/kg体重,并加用氨基己酸、后用氨甲环酸进行长期预防。还对该患者采取了抗癫痫药物治疗。应用氨甲环酸后,持续了4年之久的外周症状消退。不过,13岁时,该方案似乎失效,患者的神经系统状态及一般情况逐渐恶化。新出现的神经系统症状为头疼、癫痫持续状态、肢体麻痹持续发作。外周的皮下水肿也再次出现。鉴于氨甲环酸治疗已经继发性失效,因此开始长期应用糖皮质激素治疗以预防外周水肿反复发作。

 

糖皮质激素治疗减轻了外周症状(水肿、腹痛、呕吐),但却并未控制其神经系统损害。患者神经系统状态逐渐恶化并表现了出来,17岁时患者出现下肢轻瘫,磁共振见表现为缺血灶及皮质-皮质下广泛萎缩的脑部病变(图2)。目前,脊髓磁共振未见异常表现。

图2.头部MRI:脑皮质-皮质下广泛萎缩。

 

糖皮质激素治疗9年后,即现在,出现了应用糖皮质激素的显著并发症,表现为库氏综合征样、肌肉萎缩。为预防肾上腺功能不全的症状,持续应用小剂量地塞米松治疗(1mg/天)。

 

2.       讨论

 

遗传性血管水肿的病例,大部分均为编码C1酯酶抑制因子的基因突变、导致这一蛋白的功能不全而引起。1型遗传性血管水肿的特点为C1抑制剂水平显著降低,2型遗传性血管水肿的特点则为C1酯酶抑制因子水平正常而蛋白功能受损。

 

遗传性血管水肿时的水肿与受累组织中组胺释放无关,但与血管活性激肽激素、尤其是缓激肽的大量产生有关。

 

C1酯酶抑制因子是一种急性期蛋白,是具有多种作用靶点的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)。它可以调节补体及接触系统的活化,也可抑制纤维蛋白溶解、凝血及激肽通路中的成分。激肽系统活化会增加循环中的缓激肽,这是一种可增加血管通透性的炎性介质。缓激肽主要激活感觉神经元、并激发神经肽的释放,如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽。最近这几年已经发现C1酯酶抑制因子另外具有不依赖于蛋白酶抑制的抗炎功能。这些功能包括与白细胞间的相互作用(可导致吞噬作用增强)、与内皮细胞之间的相互作用(通过E选择素及P选择素介导,影响白细胞粘附,最终抑制白细胞的跨内皮移行),以及与细胞外基质成分间的相互作用(可增加炎症部位的C1酯酶抑制因子浓度)。最终结果是C1酯酶抑制因子抑制革兰氏阴性脓毒症、内毒素性休克、肿瘤坏死因子α及其他炎症因子。

 

遗传性血管水肿的临床特点为皮肤非凹陷性、非瘙痒性、无痛性水肿,累及肢端、面部、外生殖器、躯干、胃肠道、上呼吸道及其他器官。肠道水肿可导致急性阵发性腹痛及呕吐。呼吸系统黏膜内的改变导致呼吸困难。最危险的、危及生命的水肿部位是喉头。据报道,5%以上的病例中脑部症状表现为癫痫、头痛及肢体瘫痪。伴遗传性血管水肿的狼疮患者中,因中枢神经系统激肽介导血管通透性增加,因此发生中枢神经系统受累的趋势增强。大部分遗传性血管水肿病例均具有阳性家族史;但如果没有家族史、首发症状出现于儿童或青春期时则诊断困难,因此遗传性血管水肿的确诊时间最常见于20-40岁。根据欧洲六个地区的统计结果,遗传性血管水肿患者的初诊正确率仅为31.8%。误诊结果包括荨麻疹、过敏、急腹症、心绞痛、类风湿、颅内出血、脑肿瘤、癫痫、偏头痛。

 

治疗方案分紧急治疗及长期治疗。发病期治疗的主要目的是缓解急性发作。遗传性血管水肿国际专家组指南指出,C1抑制剂缺乏导致遗传性血管水肿的患者发病时至少应用一种获批的药物,如血源性及重组C1抑制剂、艾替班特(icatibant,缓激肽受体2拮抗剂)及艾卡拉肽(ecallantide,血浆激肽释放酶选择性抑制剂)。遗传性血管水肿的长期预防性治疗用于已经证实发病时治疗效果不佳者。具体包括血源性C1抑制剂及17-α-烷基化雄激素。抗纤维蛋白溶解药物(氨甲环酸及氨基乙酸)可用于儿童、孕妇及不能耐受合成性雄激素者。诱使病情发作的事件(如药物、牙科手术或外科手术)之前进行短期预防,可能也有作用。

 

本文报道了一例有趣病例:一例分子检测证实为遗传性血管水肿的女性患者,在病程发展中出现了显著的神经系统损伤。除表现为不同部位的水肿发作之外,C1酯酶抑制因子先天性缺乏还导致了许多其他的不良反应,如传入神经组织损伤中的神经炎。这些病理机制,加之脑部影像学,从理论上解释了本例患者神经系统的显著改变。

 

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